Akdeniz’deki gayret ve çalışmaları, Müslümanlara her zaman yardıma koşması, Osmanlı Sultanı İkinci Bayezid Hanın onu İstanbul’a çağırmasına sebep oldu. Sultan İkinci Bayezid Han onu devlet hizmetine çağırınca Kemal Reis, 1494-1495 (H.900) yılında geldi ve donanmaya katıldı. Sultan İkinci Bayezid Han, Mekke ve Medine vakıf eşyalarını götüren gemilere Rodos şövalyelerinin verdiği zarara Kemal Reis’in mani olacağına inanıyordu. Dinine bağlı, mukaddes beldeye hizmet etmeyi her şeyden üstün tutan sultan için, bu vakıf mallarının yerine ulaştırılması çok önemliydi. Devlet hizmetine girdiği seneden itibaren donanmada düzeltme ve yenilikler yapan Kemal Reis, 1497 yılında Mekke ve Medine’ye gönderilen vakıf mallarını götüren donanmanın başına getirildi. Kemal Reis, gidiş ve dönüşte Venediklilerle yaptığı iki savaşı da kazandı. Gemilere koyduğu o zamana kadar görülmeyen uzun menzilli toplardan istifade etti.
Sultan İkinci Bayezid Han, Venediklilere karşı Gelibolu’da hazırlattığı donanma işini Kemal Reis’e vermişti. Kemal Reis, 1499-1502 yılları arasında Venedik'le yapılan savaşlarda, donanmanın bir filosuna kumanda etti ve zaferlerin kazanılmasında büyük hizmetleri görüldü.
1405-1505’te (H. 910) Rodos’a büyük bir akın düzenleyen Kemal Reis, aynı yıl İspanya’daki Beni Ahmer Devletinin 1493’te yıkılmasından sonra Müslümanlara ve Yahudilere akıl almaz işkence ve zulümlerde bulunan İspanyollardan kurtarabildiklerini İstanbul’a getirdi.
Rodos şövalyelerinin Güney Anadolu limanlarına yaptıkları baskının öcünü almak için, 1511 yılının başlarında sefere çıkan Kemal Reis’in gemisi fırtınada batmış, kendisi de boğulmuştur. Zaferleri, yaptığı hizmetleri ile Türk denizciliğinin şöhretli kumandanlarından olan Kemal Reis, on yedi yıl Osmanlı Devletine hizmette bulundu.
