Petersburg'da dünyaya gelen Leontief 1921'de doğduğu kentin üniversitesinde iktisat fakültesine yazıldı. 1925'ten sonra tahsilini Berlin'de sürdürdü. Bundan iki yıl sonra Kiel Dünya Ekonomisi Enstitüsüne asistan olarak atandı. 1929'da ekonomi bilimleri konusunda doktorasını yaptı. Aynı yıl içinde Çin'e giderek Çangkayşek hükümetine Nanking'de yapılan demiryolları inşaatında danışmanlık yaptı.
Leontief 1931'de ABD'ye taşındı. Bir ekonomi araştırma bürosunda çalıştıktan sonra Harvard Üniversitesi'nde öğretim üyeliğine atandı. 1932'den beri Estelle Helena ile evli ve bir kız çocuk babası olan Leontief, Amerikan uyruğuna geçtikten bir yıl sonra, 1939'da Harvard Üniversitesi'ne profesör olarak atandı.
Leontief 1941 yılında Amerikan ekonomisinin 1931-1939 yılları arasındaki yapısına ilişkin incelemesini tamamladı. Bu yapıtını yedi yıl sonra, 1947 yılında, Amerikan ticaret strüktürünün analizi izledi. Bu analizinde sermayeden yana zengin bir ülke olan ABD'nin, emekten yana yoğun ürünleri ihraç ettiğini ve sermayeden yana yoğun olan ürünleri ithal ettiğini saptadı. Bu sonuç o tarihe kadar, bir ülkenin kendisinde mevcut bulunan üretim faktörlerinin (sermaye ve emek) en uygun oldukları malların üretiminde uzmanlaştığına ilişkin tahminlerle bir çelişki oluşturuyordu. Yani ABD'nin sermayeden yana yoğun ürünleri ihraç ve emekten yana yoğun ürünler ithal etmesi gerekirdi. Leontief'in bu saptaması Leontief Paradoksu olarak iktisat tarihine geçti.
Leontief 1966'da yayınladığı Input-Output Economics (Girdi-Çıktı Ekonomisi) adlı yapıtında ekonomik bağlantıları yeni bir biçimde tanımladı. Bu tanımlamayı 1758'de ilk kez ekonomi olgusunu doğal bir dolaşım olarak canlandırmış olan Fransız bilim adamı François Quesnay'ın Ekonomik Tablosuna dayanarak yaptı.
Leontief Petersburg'daki öğrenciliği sırasında üzerinde kafa yormaya başladığı kendi yöntemini şöyle tanımlamaktadır: Bir Girdi-Çıktı Tablosu bir ülke ekonomisinin belirli bir süre, örneğin bir yıl içindeki mal ve hizmet akışlarını göstermektedir. Leontief Amerikan endüstrisinin kendi dalları arasındaki mal değişim ilişkisini gösterdi. Bunun için Amerikan ekonomisini ayrı ayrı branşlara böldü ve sektörler arasındaki ekonomik olguları gözler önüne serdi. Karşılıklı etkileşimin var olduğunu ve ayrı ayrı ekonomi sektörlerinin teslimat (çıktı) ve satın almalarla (girdi) birbirlerine bağlı olduklarını kanıtladı. Leontief ayrıca belirli bir mal verimi (çıktı) sağlayabilmek için, hangi miktarda üretim faktörlerinin (girdi) kullanılması gerektiği sorusunun yanıtını bulmaya çalıştı.
Leontiefin pratiğe dayalı araştırmalarının hedefi, devletin ekonomik olaylara müdahalesinin etkilerinin önceden kestirilmesi ve iktisat politikasıyla teorisi arasında bir bağlantının kurulmasıydı. Başlangıçta Girdi-Çıktı Analizinin devletin planlama ekonomisine alet olmasından korkulduysa da, Batılı ülkeler 50'li yıllardan başlayarak Leontief'in yöntemini ekonomik planlamalarında yardımcı bir araç olarak kullanmaktadırlar.
Nobel Ekonomi Ödülü'nü kazandıktan iki yıl sonra New York'taki Ekonomik Analizler Enstitüsüne müdür olarak atandı. 1976'da uluslararası bir uzman grubunun yöneticisi olarak Birleşmiş Milletler'in Ekonomi ve Sosyal Kurulu için global bir analiz hazırladı. Bu analizinde Üçüncü Dünya Devletleriyle zengin sanayi ülkeleri arasında 2000 yılına kadar gelir farklarının yarılanmasının mümkün olabileceği tezini savunuyordu. Bunun gerçekleşebilmesi için gerekli önkoşul, yoksul ülkelerde nüfus planlaması ve zengin ülkelerde ekonomik büyümenin kısıtlanması politikalarının geniş ölçüde uygulanmasıdır.
Leontief bu düşüncesiyle, sınırlı kaynaklar yüzünden o zamana kadar uygulanan büyüme politikasından genelde vazgeçilmesini talep eden Roma Kulübünün raporuna karşı geliyordu. Leontief 1980'den beri Birleşmiş Milletler'e ekonomik sorunlarda danışmanlık yapmaktadır.