Daha beşikteyken, babasının vefat etmesi üzerine annesi onu Mekke’ye götürmüştür. Dokuz yaşındayken Kur’an-ı kerimi ezberledi. Sonra ilim tahsiline başlayıp, Mekke’de bulunan büyük hadis alimlerinden yazmak ve ezberlemek suretiyle hadis öğrendi. Bu hususta çok gayret göstermiştir. Henüz çocuk yaştayken tahsilini ilerletince, Arapçanın inceliklerini ve edebiyatını öğrenmek için çölde yaşayan Huzeyl Kabilesinin arasına gitti. Bunu kendisi şöyle anlatmıştır:
“Ben Mekke’den çıktım, çölde Huzeyl Kabilesinin yaşayışını ve dilini öğrendim. Bu kabile, Arapların dil bakımından en fasihi idi. Onlarla birlikte gezdim, dolaştım. Mekke’ye döndüğüm zaman birçok rivayet ve edebiyat bilgilerine sahib olmuştum.”
Bundan sonra kendini tamamen ilme verip Mekke’deki Süfyan bin Uyeyne, Müslim bin Halid ez-Zenci gibi fakih ve muhaddislerden ilim tahsil etti. Hadis, fıkıh, lügat ve edebiyatta çok yükseldi. Mekkeli gençler arasında ilimde parmakla gösterilen bir dereceye ulaştı. Mekke’de gördüğü bu tahsili ve sonrasını şöyle anlatmıştır:
Kur’an-ı kerimi hatim ettiğim zaman alimlerin meclisine gidip, onlarla sohbet eder, konuşurdum. Hadis-i şerif ve fıkıh meseleleri öğrenirdim. Çok fakirdim. Kalem, defter alacak param yoktu. Bazan bir kemik parçası alıp onun üstüne yazardım. İlk zamanlar Müslim bin Halid’den fıkıh öğrendim. O sırada Medine’de bulunan Malik bin Enes’in büyüklüğünü ve Müslümanların imamı olduğunu işittim. Kalbime geldi ki onun yanına gideyim, talebesi olayım. Sonra onun meşhur eseri olan Muvatta’nın bir nüshasını Mekke’de birinden tekrar geri vermek üzere alıp dokuz gecede ezberledim. Mekke valisine gidip, birini Medine valisine birisini de Malik bin Enes’e vermek üzere iki mektup alıp Medine’ye gittim. Medine’ye varınca Medine valisine mektubu verdim ve onunla birlikte İmam-ı Malik’in yanına gittik. İmam-ı Malik dışarı çıktı. Uzun boylu ve gayet heybetli bir görünüşü vardı. Medine valisi, Mekke valisinin gönderdiği mektubu İmam’a takdim etti. Mektupta: “Muhammed bin İdris, annesi tarafından şerefli bir kimsedir ve hali şöyle şöyledir...” diye yazılı olan kısmı okuyunca: “Subhanellah! Resulullah’ın ilmi şöyle mi oldu ki, mektup ile yazılıp sorulup talep olunur.” dedi. Ben de durumumu ve ilim öğrenmek istediğimi anlattım. Sözlerimi dinledikten sonra bana baktı. Adın nedir, dedi. Muhammed’dir, dedim. “Ey Muhammed!” dedi; “İleride büyük bir şanın olacak, Allahü teala senin kalbine bir nur vermiştir. Onu masiyetle söndürme! Yarın birisi ile gel sana Muvatta’yı okusun.” buyurdu. Ben de; “Onu ezberledim, ezberden okurum.” dedim. Ertesi gün İmam-ı Malik’e gelip okumaya başladım. Her ne zaman, İmamı üzme korkusundan okumayı bırakmak istesem, benim güzel okumam onu hayretler içerisinde bırakır; “Ey genç daha oku!” derdi. Kısa zamanda Muvatta’yı bitirdim.”
İmam-ı Şafii, İmam-ı Malik’in yanına geldiği zaman yirmi yaşlarında bulunuyordu. İmam-ı Malik onu himayesine alıp dokuz yıl müddetle ilim öğretti. İlimde yüksek bir seviyeye ulaşan Şafii, Mekke’ye dönünce Mekke’ye gelen Yemen valisi onu Yemen’e götürüp kadılık vazifesi verdi. Beş yıl kadar bu görevi yaptıktan sonra tekrar Bağdat’a giderek ilmini ilerletmek için İmam-ı A’zam’ın talebesi olan İmam-ı Muhammed’den ders almaya başladı. İmam-ı Muhammed onu kendi himayesine alıp yazmış olduğu kitaplarını okutmak suretiyle Irak’ta tedvin edilen (düzenlenen) fıkıh ilmini ve Irak’ta meşhur olan rivayetleri öğretti. İmam-ı Şafii bu hususta şöyle demiştir: “İlimde ve diğer dünya işlerinde İmam-ı Muhammed kadar bana kimse faydalı olmamıştır.” Ebu Ubeyd Kasım bin Sellam şöyle demiştir: İmam-ı Şafii’den duydum, buyurdu ki: “İmam-ı Muhammed’den öğrendiğim meselelerle ve ilimle bir deve yükü kitap yazdım. Eğer o olmasaydı ilim kapısının eşiğinde kalmıştım. Bütün insanlar ilimde, Irak alimlerinin, Irak alimleri de Kufe alimlerinin çocuklarıdır. Onlar da Ebu Hanife’nin çocuklarıdır.” Yani bir babanın çocukları için lazım olan nafakayı kazanıp, çocuklarını beslemesi gibi Ebu Hanife de kendinden sonrakileri böylece ilimle beslemiş ve doyurmuştur. İmam-ı Şafii ayrıca Selim-i Rai’nin sohbetine kavuşup vilayet (evliyalık) makamlarına da kavuştu.
İmam-ı Şafii, Bağdat’ta İmam-ı Muhammed’den aldığı dersleri tamamlayıp, Mekke’ye döndü. Burada bir müddet inceleme ve araştırmalar yapıp, ayrıca talebelere ders verdi. Bilhassa hac mevsiminde çeşitli İslam beldelerinden gelen ilim adamları ondan ilim öğrenirlerdi. Mekke’deki bu ikameti dokuz yıl kadar sürdü. Sonra tekrar Bağdat’a gitti. Bu sırada Bağdat İslam aleminin önemli bir ilim merkeziydi. Burada bulunan alimler, İmam-ı Şafii’ye hürmet göstermiş ve ilim talebeleri onun etrafında toplanmıştır. Bağdat alimleri dahi ondan ders almışlardır. Daha önce Mekke’de İmam-ı Şafii ile görüşen ve ondan hadis dinleyen Ahmed bin Hanbel ona talebe olmuş, onun üstünlüğüne hayran kalmıştır. Yine Şafii ile emsal olan İshak bin Raheveyh ve benzerleri ondan ilim tahsil etmiştir. Herkes onun dersine koşuyor ve verdiği fetvalara hayran kalıyordu. Ders ve fetva vermekte uyguladığı metod, geniş olarak açıkladığı istinbat (kaynaklardan hüküm çıkarma) metodu olan usul-i fıkıh ilmiydi. O bu sayede açık lafızlara dayanarak kapalı olan manaları ortaya çıkarıyordu. Güzel ve açık konuşması, ifade ve izah tarzı, münazara kuvveti ve tesir bakımından çok güçlüydü. İmam-ı Şafii, Bağdat’ta bulunduğu bu sırada El-Kitab’ül-Bağdadiyye adını verdiği eserini yazdı. İmam-ı Şafii’nin üstün şahsiyetine ve yüksek ilmine hayranlık duyarak ondan ders alıp ilim öğrenen pekçok talebe vardır. Ahmed bin Hanbel, İshak bin Raheveyh, ez-Zaferani, Ebu Sevr İbrahim bin Halid, Ebu İbrahim Müzeni, Rebi’ bin Süleyman-ı Muradi gibi pekçok alim kendisinden hadis-i şerif rivayet etmişlerdir.
İmam-ı Şafii, Bağdat’taki siyasi ve fikri kargaşalıklar sebebiyle Mısır’a gitti. Ömrünün sonuna kadar burada ilim öğretip talebe yetiştirdi, fetva verdi.
İmam-ı Şafii, İmam-ı Malik’in ve İmam-ı A’zamın talebesi İmam-ı Muhammed’in derslerine devam ederek, İmam-ı A’zamın ve İmam-ı Malik’in ictihad yollarını öğrenip bu iki yolu birleştirdi ve ayrı bir ictihad yolu kurdu. Kendisi çok beliğ, edib olduğundan, ayet-i kerimelerin ve hadis-i şeriflerin ifade tarzına bakıp kuvvetli bulduğu tarafa göre hüküm verirdi. İki tarafta da kendi usulüne göre kuvvet bulamazsa, o zaman kıyas yolu ile ictihad ederdi. Böylece Müslümanların ibadetlerinde ve işlerinde uyacakları bir yol göstermiştir. Onun kendi usulüne göre şer’i delillerden çıkardığı hükümlere, yani gösterdiği bu yola “Şafii Mezhebi” denildi. (Bkz. Şafii Mezhebi)
Hanefi mezhebinden sonra en çok mensubu bulunan Şafii mezhebi, İmam-ı Şafii hayattayken Mekke, Medine ve Filistin’de yaşayan Müslümanlar arasında yayıldı. Şimdi Mısır, Suriye, İran, Maveraünnehr, Kafkasya, Âzerbaycan, Hindistan, Filipinler, Malezya, Endonezya Adaları gibi ülkelerde yayılmıştır. Yurdumuzun Doğu ve Güney-doğu bölgelerinde de yaygındır.
İlmini ve mezhebini Mısır’da da yaymak suretiyle bir müddet de Mısır’da İslama hizmet etti. 820 (H. 204) yılında elli dört yaşındayken Cuma gecesi vefat etti. Vefat edeceği zaman hali sorulduğunda, buyurdu ki: “Dünyadan göçüyorum. Artık ondan ayrılıyorum. Ümit şerbetini içiyorum. Kötü amellerimle karşılaşacağım, ama Kerim olan Rabbime gidiyorum.”
Kahire’de El-Mukattam Dağının eteğinde Kurefe Kabristanına defnedilmiştir. Daha sonra kabri üzerine bir türbe yapılmıştır. Türbesi üzerinde bulunan şimdiki muhteşem kubbe, Eyyubi sultanlarından El-Melik el-Kaim tarafından; hicri 608 yılında Selahaddin Eyyubi tarafından da türbesinin yanına büyük bir medrese yaptırılmıştır.
İmam-ı Şafii’nin menkıbeleri ve güzel sözleri çok olup Menakıb-ı İmam-ı Şafii adlı kitapta ve diğer kitaplarda uzun anlatılmıştır.